Der zweite Teil knüpft direkt an das Ende des Vorgängers an. Die Bedrohung durch die Chimera erreicht nun das nordamerikanische Festland. Sergeant Nathan Hale, der selbst zunehmend mit der Infektion durch das Chimera-Virus zu kämpfen hat, schließt sich einer Spezialeinheit namens „Sentinels“ an. Das Spiel hob die Action auf ein neues Level, bot gewaltige Bosskämpfe und war damals besonders für seinen ambitionierten Online-Koop-Modus für bis zu 8 Spieler sowie kompetitive Schlachten mit bis zu 60 Spielern bekannt.